单中心回顾研究发现[2]，AR是HER2阳性乳腺癌OS独立的预后指标，这与是否接受抗HER2治疗无关。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，无论这些患者是否接受HER2靶向治疗，AR都与OS密切相关（P=0.001），但与DFS无关（P=0.051）（图2）。
图2. 根据AR表达HER2+非转移性IDC患者的生存率。根据AR表达，乳腺癌患者的DFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲线。
AR也是HER2阳性HR阴性乳腺癌独立的OS预后指标。根据Kaplan-Meier生存曲线分析，AR+的HER2+/HR-乳腺IDC患者具有更长的OS（P=0.014）（图3）。
图3. 根据AR表达（10%），HER2+/HR-非转移性IDC患者的生存率。按AR状态（10%）分层的HER2+/HR-乳腺癌患者的DFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲线。
研究还发现AR与TILs及肿瘤细胞PD-L1有相关性。在HER2+/HR-乳腺IDC患者中，AR+和AR-样本在年龄、T期和N期方面按1：1匹配。56对已经配对的HER2+/HR-乳腺癌患者中，PD-L1在AR+组的25例和AR-组的38例中表达；中位TILs水平，AR+组为30%，AR-组为37.5%。HER2+/HR-，AR阳性的乳腺癌，TILs（P=0.043）和 PD-L1（P=0.027）表达更低。
图4. TILs和PD-L1根据AR表达的分布。
图5. AR+和AR -组中TILs和PD-L1染色的代表性图像（×100放大倍数）
在AR+组（a）中，TILs（b）和PD-L1（c）的表达百分比较低，而在AR−组（d）中，TILs（e）和PD-L1（f）的表达百分比较高
在低TILs患者中（cut off值为中位值30%）中，AR表达水平高的患者比AR表达水平低的患者更有可能具有更长的DFS（P=0.168）和OS（P=0.140）。低TILs且AR阳性患者，DFS和OS较长；肿瘤细胞或者免疫细胞PD-L1+且AR阳性患者，DFS和OS均较长。
图6. 根据AR、TILs和PD-L1表达HER2+/HR-非转移性IDC患者的生存率。
研究证明了对于HER2阳性患者，AR与OS也存在密切相关（P=0.001），但与DFS无关（P=0.051）而AR的预后判断与是否接受HER2靶向治疗关系不大；AR阳性患者，TILs及PD-L1表达偏低。但研究样本量有限，影响个别组的数据分析。因此值得进一步的探索。
在乳腺癌领域针对AR的治疗探索
既往中山大学肿瘤防治中心曾经开展了一项单臂Ⅱ期研究[3]，在既往内分泌治疗失败的晚期激素受体阳性HER2阳性人群中使用比卡鲁胺联合依西美坦，研究因为达不到第一阶段的预设结果而提前终止，入组的18名患者6个月CBR为16.7% ，中位PFS为2.7个月,所有患者的耐受性良好。另一发表于The Lancet Oncology上的一项Ⅱ期临床研究[4]，中位随访时间为7个月，9mg组50名患者中有16名患者临床获益（32%），18 mg组52名患者中有15名患者有临床获益（29%）。
表2.可评估人群在每个时间点的EQ-5D VAS评分
当然，在针对AR患者的治疗探索中仍然有很多困惑，比如AR与较好的OS相关，在乳腺癌治疗中是否应该激活AR而非抑制AR。而AR与免疫指标有密切关联，是否可以作为一项简便的免疫治疗疗效预测指标。AR阳性患者OS较好，是否可以把AR阳性与否作为分层指标，对不同患者进行风险分层，然后进行不同治疗方式。期待更多研究结果带来更多的答案。
参考文献
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[1] Venema, Clasina M et al. “Androgen and Estrogen Receptor Imaging in Metastatic Breast Cancer Patients as a Surrogate for Tissue Biopsies.” Journal of nuclear medicine : official publication,Society of Nuclear Medicine vol. 58,12 (2017): 1906-1912. doi:10.2967/jnumed.117.193649
[2]Zhou, Danyang et al. “The prognostic value and immune microenvironment association of AR in HER2+ nonmetastatic breast cancer.” NPJ breast cancer vol. 9,1 30. 21 Apr. 2023, doi:10.1038/s41523-023-00527-0
[3]Lu, Qianyi et al. “Bicalutamide plus Aromatase Inhibitor in Patients with Estrogen Receptor-Positive/Androgen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.” The oncologist vol. 25,1 (2020): 21-e15. doi:10.1634/theoncologist.2019-0564
[4]Palmieri, Carlo et al. “Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 25,3 (2024): 317-325. doi:10.1016/S1470-2045(24)00004-4
徐菲 教授
中山大学肿瘤防治中心内科
主诊教授 主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）青年专家组成员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委兼秘书长
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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